Mukoviszidose

Was ist Mukoviszidose?

Die Mukoviszidose (zystische Fibrose oder in anderer Schreibweise auch cystische Fibrose, häufig verwendete Abkürzung: CF) ist eine Erbkrankheit. Aufgrund eines veränderten Gens auf dem Chromosom Nummer 7 (CFTR-Gen) ist der Salz- und Wassertransport der Zellen gestört.

Die Sekrete vieler Körperdrüsen sind bei Mukoviszidose zähflüssiger als normal. Besonders schwerwiegend betroffen ist meist die Lunge. Der in den Bronchien gebildete Schleim lässt sich nur schwer abhusten, was die Belüftung der Lunge beeinträchtigt und gute Wachstumsbedingungen für Bakterien schafft. Die Folge: Mukoviszidosekranke leiden meist nicht nur unter chronischem Husten mit eitrigem Auswurf sondern auch häufig unter Lungenentzündungen und anderen wiederkehrenden Atemwegsinfekten.

Auch die von der Bauchspeicheldrüse gebildeten Verdauungssäfte sind zäher als normal und verstopfen die Ausführungsgänge der Drüse. Dies hat verschiedene Folgen: Zum einen kommt es durch die sich anstauenden Verdauungssäfte zu einer Reizung und schließlich zu einer Schädigung der Bauchspeicheldrüse. Zum anderen ist durch die fehlenden Verdauungsenzyme im Darm die Aufnahme von Nährstoffen erschwert. Es kann daher zu Unterernährung und Wachstumsstörungen kommen.

Setzt ein Neugeborenes den ersten Stuhlgang (Kindspech, Mekonium) erst sehr spät ab oder kommt es sogar zu einem Darmverschluss (Mekoniumileus), weil die Beschaffenheit der ersten Ausscheidung so zäh ist, kann dies auf die Erbkrankheit Mukoviszidose hinweisen. Denn auch im Darm befinden sich Drüsen, die von der Störung betroffen sind. Ebenso in den Geschlechtsorganen. Auf natürlichem Weg können daher viele Männer und Frauen mit cystischer Fibrose keine Kinder zeugen oder empfangen.

Dass auch die Schweißdrüsen beteiligt sind, kann man sich diagnostisch zu Nutze machen: Der Schweiß von Mukoviszidosekranken enthält mehr Chlorid als der gesunder Personen. So lässt sich die Krankheit mit dem sogenannten Schweißtest erkennen. Zusätzlich ist heute eine genetische Untersuchung möglich.

Mukoviszidose wird autosomal-rezessiv vererbt. Das bedeutet, dass Personen nicht erkranken, bei denen nur eines der immer paarweise vorhandenen Gene verändert ist. Die Krankheit tritt erst auf, wenn ein Kind von beiden Eltern eine veränderte Erbanlage erhalten hat, also wenn beide CFTR-Gene von einer Mutation betroffen sind. Gesunde Personen, die ein einzelnes verändertes CFTR-Gen aufweisen, können aber die Veranlagung für eine zystische Fibrose an ihre Kinder weitergeben.

Mukoviszidose ist insgesamt eine seltene Erkrankung. Dennoch ist sie die häufigste tödlich verlaufende angeborene Stoffwechselkrankheit bei hellhäutigen Menschen in Europa und den USA. Bei Bevölkerungsgruppen mit anderer Hautfarbe ist die Krankheit weniger verbreitet.

Ursachen

Mukoviszidose ist erblich. Die Grundlage der Krankheit ist eine Veränderung eines Gens auf dem Chromosom 7, des sogenannten CFTR-Gens. Die Vererbung einer Mukoviszidose erfolgt autosomal-rezessiv. Das bedeutet, dass nicht jeder, der ein verändertes CFTR-Gen in sich trägt, erkrankt. Im Normalfall leiden nur Personen an Mukoviszidose, die von beiden Eltern eine veränderte Version des Gens erhalten haben. Menschen, die nur ein verändertes Gen haben, können dieses zwar an ihre Kinder weitergeben, erkranken aber üblicherweise selbst nicht. Insgesamt vier Prozent der Bevölkerung besitzen ein verändertes CFTR-Gen. Mukoviszidose kommt in Europa mit einer Häufigkeit von etwa 1: 2.500 vor. Obwohl beim CFTR-Gen weit mehr als 1.500 verschiedene Mutationen bekannt sind, ist bei mehr als 70 Prozent der Betroffenen in Westeuropa eine bestimmte Veränderung vorhanden (Mutation F508del, früher auch als Delta-F-508 bezeichnet).

Gene leiten den Körper zum Bau bestimmter Eiweiße an. Das CFTR-Gen steht für einen Kanal in der Zellwand, durch den Chlorid-Ionen transportiert werden. Bei Mukoviszidose ist dieser Kanal defekt oder nicht vorhanden. Die Folge sind Veränderungen der Salz- und Wasserströme in und aus den Zellen. Diese führen dazu, dass verschiedene Drüsensekrete zähflüssiger sind als normal und dass der Salzgehalt im Schweiß erhöht ist.

Symptome

Wie sich die Mukoviszidose im Einzelfall äußert, ist recht unterschiedlich. Betroffen sind in der frühen Kindheit vor allem die Bauchspeicheldrüse und die Verdauung, später stehen dann Atemwege und Lunge, Leber und Gallewege und die Keimdrüsen im Vordergrund. Meist sind die Sekrete der Drüsen zäher als normal. Dies führt dazu, dass die Absonderungen nur schwer ausgeschieden oder abgehustet werden können oder gar den Ausführungsgang der Drüsen verstopfen.

Ein verspäteter erster Stuhlgang des Neugeborenen (Kindspech, Mekonium) oder gar ein Darmverschluss durch das Kindspech (Mekoniumileus) können erste Hinweise auf die Krankheit sein. Ein Mekoniumileus kann schon vor der Geburt auftreten.

Auch das Sekret der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) ist zäher als normal und kann daher nicht entsprechend ausgeschieden werden. Die Funktion der Bauchspeicheldrüse ist damit eingeschränkt (exokrine Pankreasinsuffizienz). Das Pankreas bildet zahlreiche Stoffe, die bei der Verdauung helfen. Fehlen diese im Darm, weil nicht genügend Sekret ausgeschieden wird, können bestimmte Nahrungsbestandteile, wie zum Beispiel die Fette, nicht mehr richtig aufgenommen werden. Die Folge sind ein Nährstoffmangel sowie Durchfall. Der Stuhlgang ist oft sehr voluminös, fettig und übelriechend. Auf Dauer können sich Untergewicht und bei Kindern Wachstumsstörungen entwickeln. In manchen Fällen entsteht durch die Schädigung der Bauchspeicheldrüse zusätzlich eine Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus).

Verdauungsbeschwerden sind bei Mukoviszidose nicht selten. Kinder, Jugendliche und Erwachsene kämpfen teilweise mit häufigen voluminösen Stuhlentleerungen oder auch mit Verstopfung. Ein Mastdarm-Vorfall (Rektum-Prolaps), bei dem der Enddarm aus dem After hervortritt, kommt bei Patienten mit cystischer Fibrose öfter vor als bei gesunden Personen.

Unbehandelt kommt es bereits im Säuglings- und Kindesalter zu Lungenentzündungen und wiederkehrenden Infekten der Atemwege wie chronische Bronchitis und Nasennebenhöhlenentzündungen. Die Ursache ist der zähe Schleim, der nur schlecht abgehustet werden kann und einen guten Nährboden für Keime bietet.

Aber auch in Leber und Gallenwegen macht sich die cystische Fibrose bemerkbar. Durch die erhöhte Zähigkeit der Gallenflüssigkeit kann es zum Gallenstau oder zu Gallesteinen kommen. Die Folge können Entzündungen der Leber und im weiteren Krankheitsverlauf auch Veränderungen der Struktur und damit der Funktionsfähigkeit des Organs in Form einer Leberzirrhose sein. Sie kommt etwa bei zehn Prozent der Erwachsenen mit Mukoviszidose vor.

Auch die Geschlechtsorgane sind von der Mukoviszidose betroffen. Bei Frauen mit cystischer Fibrose ist der Schleim im Gebärmutterhals zäher als bei Gesunden. Spermien können diesen zähen Schleim nur schwer durchdringen. Dies müssten sie aber, um die Eizelle im Eileiter befruchten zu können. Bei Männern werden durch die Mukoviszidose die Samenleiter in ihrer Entwicklung beeinträchtigt. Die Folge ist, dass zwar Spermien gebildet werden, ihnen aber der Weg aus dem Körper versperrt ist. Auf natürlichem Weg können daher viele Männer und Frauen mit Mukovsizidose kein Kind zeugen beziehungsweise empfangen. Eine künstliche Befruchtung kann jedoch eventuell möglich sein.

Ein Symptom der Mukoviszdose, das vor allem diagnostisch von Bedeutung ist, ist der erhöhte Salzgehalt im Schweiß, der sich mit bestimmten Tests nachweisen lässt.

Diagnose

Ein Schweißtest war früher die einzige Möglichkeit, eine Mukoviszidose zu diagnostizieren. Denn der Salzgehalt im Schweiß ist aufgrund des defekten Chloridkanals bei Patienten mit cystischer Fibrose erhöht. Findet sich im sogenannten Pilocarpin-Iontophorese-Schweißtest eine erhöhte Salzkonzentration, so ist es sehr wahrscheinlich, dass tatsächlich eine zystische Fibrose vorliegt.

Sind die Ergebnisse des Schweißtests normal oder nicht eindeutig und besteht trotzdem der Verdacht auf eine Mukoviszidose, kann die Messung einer Potentialdifferenz eventuell weiterhelfen. Denn durch die Veränderungen im Salz- und Wasserhaushalt ergeben sich bei bestimmten Tests messbare elektrische Unterschiede im Vergleich zum Gesunden. Eine Messung von Potentialdifferenzen ist an der Nasenschleimhaut oder aber an einer Gewebeprobe (Biopsie) aus dem Mastdarm (Rektum) möglich.

Eine genetische Untersuchung mit Nachweis der veränderten CFTR-Gene liefert nicht nur Gewissheit, sondern kann auch genau zeigen, um was für eine Veränderung des Gens es sich handelt. Für den Gentest ist nur eine kleine Menge Blut notwendig.

Zusätzlich ist es wichtig, einen Überblick darüber zu erhalten, welche Organe bereits wie schwer von der Krankheit betroffen sind. Dazu kommen verschiedene Untersuchungen, wie zum Beispiel Lungenfunktionstests, Röntgen- oder Ultraschalluntersuchungen oder Untersuchungen der Funktion der Bauchspeicheldrüse anhand von Blut- und Stuhltests in Frage. Eine Analyse des Auswurfs (Sputums) hilft zu erkennen, ob die Lunge mit krankmachenden Keimen und insbesondere mit dem Bakterium Pseudomonas aeruginosa besiedelt ist, das bei Patienten mit zystischer Fibrose häufig Atemwegsinfektionen hervorruft. Im weiteren Verlauf finden dann immer wieder entsprechende Kontrolluntersuchungen statt.

Früherkennung

Bei Neugeborenen kann eine Bestimmung des Trypsinogens (Vorläufer eines von der Bauchspeicheldrüse gebildeten Verdauungsenzyms) im Blut einen Hinweis darauf geben, ob eine Mukoviszidose vorliegen könnte. Bei Kindern mit cystischer Fibrose ist der Wert erhöht. Es gibt jedoch auch noch zahlreiche andere Einflussfaktoren, welche die Ergebnisse des Tests verändern können. Er ist daher relativ unsicher und in Deutschland bisher nicht Bestandteil des normalen Neugeborenen-Screenings.

Gibt es bereits Mukoviszidose-Fälle in der Familie oder ist ein Elternteil von Mukoviszidose betroffen, kann es sinnvoll sein, frühzeitig eine genetische Untersuchung anzustreben. Sie kann sowohl bei den Eltern als auch beim Kind gemacht werden. So lässt sich feststellen, wer Träger des veränderten Gens ist und wie hoch die Wahrscheinlichkeit ist, dass Kinder eines Elternpaars erkranken werden.

Grundsätzlich besteht die Möglichkeit, das Ungeborene vor der Geburt (pränatal) auf das Vorhandensein genetischer Störungen und so auch des veränderten CFTR-Gens zu testen. Dazu wird zu einem bestimmten Zeitpunkt in der Schwangerschaft Fruchtwasser (Amniozentese) oder ein Stück des Mutterkuchens (Chorionzottenbiopsie) entnommen und darin das entsprechende Gen untersucht. Da dieses Vorgehen mit Risiken für das ungeboren Kind behaftet ist, sollten sich Frauen, die eine solche Untersuchung in Erwägung ziehen, zuvor ausführlich beraten lassen.

Therapie

Mukoviszidose ist nicht heilbar. Durch eine frühzeitige Therapie bereits im Kindesalter kann der Verlauf der Erkrankung jedoch positiv beeinflusst werden. Inzwischen liegt das mittlere Überleben bei etwa 40 Jahren. Ein heute geborenes Kind mit Mukoviszidose hat eine noch wesentlich bessere mittere Lebenserwartung. Die Behandlung richtet sich sehr danach, welche Organe betroffen sind und welche Symptome vorliegen. Was für den einen Patienten sinnvoll ist, ist für den anderen nicht zwingend ebenfalls geeignet. Da Mukoviszidose eine seltene Erkrankung ist, empfiehlt es sich, spezielle Mukoviszidosezentren mit entsprechender Erfahrung aufzusuchen.

Da die Aufnahme von Nährstoffen aus dem Verdauungstrakt bei Mukoviszidose gestört sein kann, ist eine ausgewogene, relativ kalorienreiche Ernährung in Verbindung mit der Zufuhr von Verdauungsenzymen besonders wichtig, um Untergewicht und Mangelerscheinungen vorzubeugen. Eventuell kann unterstützend auch eine spezielle Kost oder die Verabreichung bestimmter Nährstoffe über die Vene notwendig sein. Wichtig ist es auch, dem Körper ausreichend Salz zuzuführen. Betroffene sollten sich dazu und zu allen weiteren Therapiemöglichkeiten am besten bei ihrem behandelnden Arzt informieren! Er kann eventuell auch entsprechend spezialisierte Ansprechpartner vermitteln (zum Beispiel Ernährungsberater oder Physiotherapeuten).

Unter anderem kommen folgende Therapieansätze in Betracht:

• Atemgymnastik und Atemtherapie: Damit kann die Lungenfunktion verbessert und Infekten vorgebeugt werden.
• Schleimlösende Verfahren: Hier kommen verschiedene Möglichkeiten in Frage. Sie werden oft auch kombiniert eingesetzt. Klopfmassagen, autogene Drainage (ein Verfahren, bei dem der Patient lernt, ohne zu husten das Sekret gezielt und wirksam aus der Lunge hervorzubringen) und andere krankengymnastische Maßnahmen helfen, den zähen Schleim zu lockern und aus der Lunge zu entfernen. Inhalationen – zum Beispiel mit bestimmten schleimlösenden Mitteln – können ebenfalls sinnvoll sein. Ein weiterer Ansatz ist die Inhalation mit Kochsalzlösung oder DNAse, einem Enzym das die Zähflüssigkeit des Schleims durch die Spaltung der enthaltenen Bestandteile reduziert.
• Atemwegsinfekte müssen gezielt und konsequent behandelt werden. Dazu können häufige, teilweise auch regelmäßig wiederkehrende Behandlungen mit Antibiotika nötig sein. Pseudomonas aeruginosa ist ein Bakterium, das Gesunden relativ wenig anhaben kann, aber bei Patienten mit cystischer Fibrose oft zu Infektionen führt. Dem kann mit der Inhalation bestimmter Antibiotika, die sich auch zur Therapie der Infektion eignen, vorgebeugt werden.
• Bei Verengungen der Bronchien können eventuell bronchienerweiternde Medikamente hilfreich sein.
• Kann die Bauchspeicheldrüse nicht mehr die für eine gesunde Verdauung notwendigen Stoffe bilden, müssen diese in Tablettenform eingenommen werden. Eine solche Enzymersatztherapie hilft, Mangelernährung und Untergewicht vorzubeugen. Da insbesondere die Aufnahme der fettlöslichen Vitamine A, D, E und K aus dem Darm gestört sein kann, müssen diese eventuell zusätzlich verabreicht werden.
• Verstopfungen lassen sich durch Einläufe oder Abführmittel in den Griff bekommen.
• Bei einer Leberzirrhose durch Gallestau kann eine Behandlung mit dem Wirkstoff Ursodesoxycholsäure sinnvoll sein.
• Nehmen Luftnot und Atembeschwerden zu und die Lungenfunktion stetig ab, kann eine Therapie mit Sauerstoff notwendig sein.

Die Forschung gewinnt einen immer genaueren Überblick, welche Folgen bestimmte Gendefekte, die eine Mukoviszidose hervorrufen, im einzelnen für den Körper haben. Das macht die Entwicklung von Therapien möglich, die diese Störungen umgehen.

Die dafür verwendeten Arzneistoffe werden als "Korrektoren" bezeichnet, wenn sie den genetisch bedingten Defekt korrigieren und es so zu einer ausreichenden Funktion des Chloridkanals kommt. Wird die Funktion eines nur teilweise inaktiven Kanals verstärkt, bezeichnet man das Medikament als einen Potenziator. Das erste Medikament aus dieser Reihe (Ivacaftor) steigert die Aktivität des CFTR-Chloridkanals bei Patienten mit den Mutationen G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N und S549R. Dadurch wird eine Linderung der Symptome erreicht. Aber auch für die häufigeren Genmutationen (einschließlich F508del) sind solche modernen Therapieansätze in der klinischen Prüfung.

Bei schwerer Beeinträchtigung der Lungenleistung kommt einen Lungentransplantation in Betracht. Zwar treten an einer transplantierten Lunge nach einer Lungentransplantation keine Mukoviszidose-Probleme auf, da diese ja die gesunden Gene des Spenders besitzt. Allerdings ist die Nachsorge auch für den Patienten sehr aufwändig. Der Einsatz einer Gen-Therapie mit gesunden CFTR-Genen ist noch in der Erprobungsphase. Dieses Verfahren verspricht aber Hoffnung für die Zukunft, auch wenn man heute noch nicht abschätzen kann, wann es wirklich zur Behandlung von Patienten eingesetzt werden kann.

Beratender Experte

Professor Dr. med. Thomas O.F. Wagner ist Internist und Pneumologe. Er leitet die Abteilung Pneumologie/Allergologie des Frankfurter Referenzzentrum für Seltene Erkrankungen (FRZSE) und das Christiane Herzog CF Zentrum Frankfurt für Kinder, Jugendliche und Erwachsene der Johann Wolfgang Goethe-Universiät Frankfurt am Main. Thomas O.F. Wagner erhielt 1975 seine Approbation als Arzt und seinen Doktortitel. Anschließend war er von 1975 bis 1977 mit einem Ausbildungs- und einem Forschungsstipendium der DFG in Fort Collins, Colorado, USA. Nach seiner Rückkehr nach Deutschland war er an der Medizinischen Hochschule Hannover tätig. 1986 habilitierte er und wurde zum Professor in der Abteilung Pneumologie des Zentrums Innere Medizin und Dermatologie der Medizinischen Hochschule Hannover ernannt. 1997 wurde er dann zum Professor und Abteilungsleiter der Abteilung Pneumologie/Allergologie der Johann Wolfgang Goethe-Universiät Frankfurt am Main berufen.

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