Die wichtigste Ursache für die Entstehung eines Plattenepithelkarzinoms ist die ultraviolette (UV-)Strahlung des natürlichen Sonnenlichts. 90 Prozent aller Plattenepithelkarzinome treten im Gesicht auf. Auch die Lippen können betroffen sein.

Ein besonders hohes Risiko für Spinaliome haben Menschen mit der seltenen, aber schweren Hautkrankheit Xeroderma pigmentosum (auch "Mondscheinkrankheit" genannt). Sie leiden aufgrund eines genetischen Defekts unter einer erhöhten Sonnenempfindlichkeit der Haut. An den Stellen, die dem Tageslicht ausgesetzt sind, kommt es zu zahlreichen Plattenepithelkarzinomen. Um das Sonnenlicht zu meiden, müssen die meist jungen Patienten ihren Tag-Nachtrhythmus komplett umstellen (daher der Name "Mondscheinkinder").

Auch Menschen, die Medikamente wie Cycloporin A mit hemmender Wirkung auf das Immunsystem einnehmen, haben ein erhöhtes Risiko, an Spinaliomen zu erkranken.

Ebenso können in größeren Narben, beispielsweise nach einer Strahlentherapie oder nach schweren chronischen Entzündungen, gehäuft spinozelluläre Karzinome auftreten.