Mini-Organe: Alternative zu Tierversuchen?

Forscher züchten winzige Mägen, Gehirne und Nieren. Diese Organoide erleichtern die Erforschung von Krankheiten und neuen Medikamenten

von Dr. Achim G. Schneider, 21.04.2016
Organoide

Mini-Gehirn aus dem Labor: Das Nervengeflecht ähnelt dem natürlichen Vorbild


Ausgelöst hat den regelrechten Hype um die nur wenige Millimeter großen Zellhaufen Professor Hans Clevers. Vor gut sechs Jahren präsentierte der Wissenschaftler von der Universität Utrecht (Niederlande) Bilder, die die Fachwelt staunen ließen. Seinem Team war es gelungen, aus Stammzellen ein Stück Dickdarm herzustellen. Möglich machte das eine von ihm entwickelte Technik: Anstatt – wie üblich – Zellen auf festem Untergrund zu züchten, hatte Clevers sie in eine gelatinöse Substanz gebettet. So konnte dreidimensionales Gewebe heranwachsen – mit allen Zelltypen, die zur Dickdarmwand gehören.

Mittlerweile nutzen Tausende Forscher auf der ganzen Welt Clevers’ Technik und züchten damit klitzekleine Mägen, Dünndärme, Nieren, Brustdrüsen und Augennetzhäute. Inzwischen ist es sogar gelungen, Mini-Gehirne in Kulturschalen wachsen zu lassen. Die Anleitung dafür tüftelte das Team von Dr. Jürgen Knoblich vom Institut für Molekulare Biotechnologie in Wien aus. "Wir haben uns vorgenommen, das komplexeste Organ im Körper herzustellen. Das ist uns, wie ich glaube, ganz gut gelungen", sagt der Stammzellexperte.

Tatsächlich bilden die in seinem Labor entstandenen Hirnrinden ein Nervengeflecht aus, das dem natürlichen Vorbild ähnelt. Die Hirnzellen erzeugen sogar elektrische Signale und kommunizieren über Botenstoffe miteinander.

Gewebezucht: Bereicherung für die Medizin

Die gezüchteten Gewebe – sogenannte Organoide – werden die Medizin bereichern. Darin sind sich Experten einig. "Organoide haben das Potenzial, die größte Herausforderung der pharmazeutischen Forschung zu lösen", sagt etwa Knoblich. "Denn viele neue Wirkstoffe heilen zwar wunderbar Krankheiten an Tieren, doch es ist unheimlich schwer, diese Erkenntnisse auf den Menschen zu übertragen."

Viel zu oft stelle sich in ersten Tests an Freiwilligen heraus, dass diese Substanzen im menschlichen Körper gar nicht wirken. Oder es kommt sogar zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, mit denen niemand gerechnet hatte. So starb Anfang Januar in Frankreich eine Testperson nach der Gabe eines Medikaments, das den Hirnstoffwechsel beeinflusst. Es war zur Therapie von Ängsten und Schmerzen entwickelt worden. Ein Todesfall während einer klinischen Prüfung ist extrem selten, doch besonders gravierend.

Organoide als Alternative zu Tierversuchen

Organoide können dazu beitragen, die Wirkungen neuer Substanzen auf den menschlichen Organismus vor solchen Tests besser auszuloten. "Alle großen Pharmafirmen haben inzwischen ein Stammzellprogramm", berichtet Knoblich. Damit züchten sie isolierte Zellen und flache Zellverbünde und seit Kurzem auch dreidimensionale Gewebe. "Letztere haben den Vorteil, dass sie die Vorgänge im Organ am besten imitieren", erklärt Knoblich. Und: Sie könnten sich als Alternative zu Tierversuchen etablieren – für viele Organoid-Forscher ein wichtiges Ziel ihrer Arbeit.

Hans Clevers hat mit seinen Mini-Därmen bereits ein Verfahren entwickelt, um Arzneimittel gegen Mukoviszidose zu testen. Bei dieser erblichen Stoffwechselstörung beeinträchtigen Gendefekte den Wassereinstrom in Zellen. Clevers isolierte aus dem Darmgewebe von Patienten Stammzellen, züchtete daraus Organoide und verabreichte diesen die Substanz Ivacaftor. Die Folge: Der Einstrom von Flüssigkeit normalisierte sich.

Gendefekte besser verstehen

Ivacaftor ist inzwischen als Arzneimittel zugelassen. Allerdings hilft es nur Mukoviszidosepatienten mit einem bestimmten und seltenen Gendefekt. Clevers’ Test könnte es leichter machen, Wirkstoffe für Mukoviszidosekranke mit anderen Gendefekten zu entwickeln. Denn davon gibt es sehr viele verschiedene.

Dr. Tamara Zietek untersucht an der Technischen Universität München in Freising ebenfalls Stoffwechselstörungen. Mit einem speziellen Cocktail an Botenstoffen bringt sie Stammzellen dazu, zu winzigen Dünndärmen heranzureifen. Diese imitieren ihr natürliches Vorbild ziemlich genau: Zellen transportieren Nährstoffe, bilden ein Sekret mit Verdauungsenzymen, schütten Hormone aus, die den Blutzuckerspiegel beeinflussen.

In den Einstülpungen der gezüchteten Gewebe befinden sich sogar Stammzellen. Im echten Dünndarm würden diese sich immer wieder erneuern, um verschlissenes Gewebe zu ersetzen. In Zieteks Labor wachsen daraus viele weitere Miniatur-Dünndärme. Stetiger Nachschub an künstlichem Gewebe ist so garantiert – und die Basis geschaffen, um beispielsweise den Transport von Nährstoffen durch die Dünndarmwand zu untersuchen.

Großes Potenzial für maßgeschneiderte Krebstherapien

"Demnächst werden wir Gewebeproben von Patienten analysieren, die bestimmte Zucker kaum absorbieren", erzählt Zietek. Mithilfe ihrer Organoide will sie herausfinden, was genau bei den Betroffenen falsch läuft und ob sich etwas korrigieren lässt. Dieses Projekt zielt darauf ab, seltene Gendefekte zu erforschen, die sich auf Transport-Eiweiße im Dünndarm auswirken.

Doch auch weitaus größere Patientengruppen könnten von Organoiden profitieren: Diabetiker und Krebskranke. Der Darm setzt sogenannte Inkretine frei, die die Ausschüttung des blutzuckersenkenden Hormons Insulin verstärken. Diabetes-Medikamente, die wie Inkretine wirken, gibt es schon seit einigen Jahren. "Wir suchen mit unseren Organoiden nach natürlichen Substanzen mit ähnlichen Effekten", erklärt Zietek. Und in Mini-Organen generell steckt ein großes Potenzial für maßgeschneiderte Krebstherapien. Experte Knoblich stellt sich das Szenario in einigen Jahren so vor: "Man analysiert die Genveränderungen im Tumor eines Patienten, baut sie in Organoide ein und züchtet so in ihnen Tumore. Damit testet man dann Medikamente, um herauszufinden, welches genau bei diesem Patienten wirkt."

Organoide als Gewebe-Ersatz für Patienten?

Die Gedankenspiele und Pläne anderer Wissenschaftler gehen noch weiter: Könnten Organoide zerstörtes Gewebe im Körper ersetzen? Dass dies bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen möglicherweise funktioniert, zeigen erste erfolgreiche Laborversuche.
Doch momentan taugen die Mini-Organe noch nicht zum Gewebe-Ersatz für Patienten. Erstens wachsen sie in einem Substanzgeflecht heran, das aus Tumorzellen gewonnen wird – könnten sich also im Körper zu Krebs entwickeln. Viele Forscher arbeiten deshalb daran, Material aus einer weniger heiklen Quelle zu finden. Zweitens enthält das Gewebe keine Blutgefäße. Daher werden die kleinen Organe auch nur maximal einige Millimeter groß. Und drittens erreichen etwa gezüchtete Gehirne nur einen begrenzten Reifegrad. Ihre Strukturen entsprechen denen eines etwa neun Wochen alten Embryos.

Und nicht einmal bis zu diesem Stadium läuft die Entwicklung so gut wie in der Natur. "Unsere Organoide haben alle ein Großhirn, doch einmal ist es links, dann rechts, einmal wachsen zwei, ein anderes Mal fünf", sagt Knoblich. Mit Strukturen, die den Zellen den Raum zum Wachsen vorgeben, will er das Problem in den Griff kriegen. Und er möchte das Labor-Hirn noch besser heranreifen lassen: "Wir untersuchen, ob Organoide neuronale Netzwerke ausbilden." Gelänge das, wäre das Tor offen, um beispielsweise Epilepsie und Schizophrenie genauer zu erforschen. Ob das möglich wird, muss die Zukunft zeigen. Doch wer hätte noch vor Kurzem gedacht, dass sich in Laborschalen Organe züchten lassen?