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Biosimilars: Geschickter Nachbau

Nachbauten von biologischen Medikamenten verschaffen mehr Patienten Zugang zu diesen Mitteln. Anfängliche Bedenken schwinden zusehends

von Dr. Reinhard Door, aktualisiert am 30.07.2019
Biosimilar

Ähnlich aber nicht gleich: Die Grafik zeigt einen Antikörper, wie er als Wirkstoff in einem biologisch hergestellten Medikament vorkommen könnte (Biologikum). Er besteht aus vielen einzelnen Bausteinen, sogenannten Aminosäuren (blaue Kugeln). Wird das Originalpräparat nachgebaut (Biosimilar), kommt es zu leichten Veränderungen (pinke Dreiecke). Die therapeutische Wirkung des Antikörpers beeinträchtigt das allerdings nicht


Bioreaktor statt Schwein oder Rind: Manche Experten bezeichnen es als Pharma-Revolution, was 1982 in den USA geschah. Erstmals produzierten gentechnisch veränderte Bakterien ein Medikament. Insulin musste fortan nicht mehr aus Tieren gewonnen werden.

220 Wirkstoffe stehen mittlerweile auch in Deutschland zur Verfügung, so der Verband forschender Arzneimittelhersteller. Jedes dritte neu entwickelte Medikament ist ein solches Biologikum. Neun Prozent beträgt deren Anteil am ­gesamten Arzneimittelmarkt.

Generikum und Biosimilar: Ein Unterschied

Doch diese Entwicklung birgt auch ein großes Problem: Mehr als jeder vierte Euro, den die Krankenkassen für Medikamente ausgeben, entfällt inzwischen auf Biologika. Die Kosten eindämmen könnten Nachbauten der biologischen Arzneimittel, die Biosimilars.

Bei den klassischen synthetisch hergestellten Arzneien hat das bereits geklappt. Läuft hier für ein Mittel der Patentschutz aus, dürfen andere Firmen das Präparat imitieren. Es entsteht ein sogenanntes Generikum – eine in der Regel kostengünstigere Kopie des ­Originalmedikaments.

Die wichtigsten Begriffe

  • Biologikum: Das Medikament wird in Bioreaktoren hergestellt mithilfe lebender Mikroorganismen oder Zellen. Keine Charge gleicht deshalb exakt der anderen.
  • Biosimilar: Hat ein Biologikum keinen Patentschutz mehr, kann es nachgebaut werden. Es darf dabei nur so weit vom Original abweichen, wie es die Chargen des Originals untereinander tun.
  • Synthetisch hergestelltes Original: Das Medikament wird chemisch hergestellt. Der Produktionsprozess garantiert, dass jede Charge exakt gleich ist.
  • Generikum: Läuft der Patentschutz für ein synthetisch hergestelltes Arzneimittel aus, dürfen andere Firmen es nachbauen. Das Ergebnis: Generika, die weniger kosten.

Allerdings gibt es zwischen Generika und Biosimilars einen bedeutsamen Unterschied: Generika werden exakt passgenau im großchemischen Prozess produziert. Bei der Herstellung in Bioreaktoren mit lebenden Mikroorganismen oder Zellen ist das unmöglich. Jede Produktcharge ist ein wenig anders. Zwar bleibt die Grundstruktur, die meist aus einem Protein besteht, erhalten. Aber zum Beispiel können andere Zuckerstoffe an das Protein gekoppelt sein.

Vorteile für Patienten und Ärzte

Die Änderungen beeinträchtigen die Wirksamkeit aber nicht, sie rufen auch keine zusätzlichen Nebenwirkungen hervor. Und Konkurrenten profitieren. Denn kleine Abweichungen sind unproblematisch, das ermöglicht Nachbauten. Diese Biosimilars sind ihrem Vorbild nicht gleich, aber sehr ähnlich (englisch similar). Einzige Bedingung: Die Varianz zwischen Original und Biosimilar darf nicht größer sein als jene zwischen den Chargen des Originals.

Im Jahr 2006 hat das erste Medikament diese Hürde genommen. Inzwischen wurden in Europa 55 Biosimilars zugelassen (Stand April). Wobei man nicht alle Substanzen auch in Deutschland erhält. An weltweit 700 weiteren wird in Labors gearbeitet, wie ein US-amerikanischer Nachrichtendienst errechnet hat.

Die Nachbauten sind nicht nur für Pharmafirmen interessant, weil sie ihnen neue Umsätze bei vergleichsweise geringen Investitionskosten versprechen. Sie sollen auch Patienten nützen. Denn die teuren biologischen Orginalpräparate reizen das Budget der Ärzte schnell mal aus. Verschreiben Mediziner dagegen die kostengünstigeren Biosimilars, können entsprechend mehr Patienten profitieren.

Kostensparender Kassenschlager

Noch schöpfen Ärzte dieses Potenzial nicht aus, beklagen Autoren des Arzneiverordnungsreports. Sie haben die Zahlen für 2017 analysiert und festgestellt: 170 Millionen Euro sparten die Kassen dank Biosimilars ein, weitere 110 Millionen Euro wären möglich gewesen. Erste Zahlen für 2018 zeigen jedoch, dass die Verordnungen deutlich zunehmen. Daten eines Branchendienstes zufolge haben sie sich gegenüber 2017 in etwa verdoppelt. Die Quoten unterscheiden sich aber von Bundesland zu Bundesland erheblich.

Das jüngste Beispiel für Einsparpotenziale durch Biosimilars liefert jenes Medikament, für das die Krankenkassen mit fast einer Milliarde Euro im Jahr 2017 am meisten Geld ausgaben. Das Präparat mit dem Wirkstoff Adalimumab wird bei chronisch-entzünd­lichen Erkrankungen wie Rheuma verschrieben und gilt weltweit als Kassenschlager. Mitte Oktober 2018 lief das Patent ab. Seither wurden sieben Biosimilars zugelassen, die bis zu 40 Prozent weniger kosten und schnell einen hohen Marktanteil erlangten.

Big Data im Labor

Jedoch lassen Biosimilars die Kosten nicht im gleichen Maß sinken wie die synthetisch hergestellten Generika. Das liegt vor allem an unterschiedlichen Anforderungen der Zulassungsbehörden. Biosimilars benötigen mehr Daten. "Der Grundstein für die Prüfung ist die analytische Vergleichbarkeit von Original und Biosimilar. Das ­allein ist schon ein Riesen-Arbeitspaket", berichtet Dr. Mar­tina Weise, Abteilungsleiterin in der deutschen Arzneimittelbehörde.

Das Zulassungsverfahren, das die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) durchführt, startet mit umfangreichen Labortests. Unter anderem werden die pharmakologischen ­Eigenschaften kontrolliert: Wie wird der Wirkstoff vom Körper verstoffwechselt? Welche Effekte löst er aus? An Patienten selbst werden Biosimilars in der Regel nicht mehr gesondert getestet.

Es gilt: Weist der Stoff die gleichen Eigenschaften auf wie das Original, dann wirkt er auch genauso gut wie das Original. "Deshalb wäre es unsinnig, nochmals das gesamte klinische Programm durchzuziehen", erklärt Expertin Weise.

Zusätzliche Untersuchungen

Häufig reichen rein pharmakologische Studienwerte allerdings nicht aus. Zum Beispiel bei Rheumamitteln, wo zusätzlich die Symptom-Verbesserung und die Entzündungs-­Aktivität erfasst werden. Bei Krebsmedikamenten wird üblicherweise untersucht, wie der Tumor auf die Therapie anspricht.

Besonderes Augenmerk legt die EMA bei der Prüfung auf Immunreaktionen, die prinzipiell bei jedem Biologikum auftreten können. Antikörper, die sich gegen das Medikament richten, machen es im schlechtesten Fall wirkungslos. Sie können dem Patienten aber auch direkt schaden – von einer Lokalreaktion wie bei einer Impfung bis hin zu ­einem allergieähnlichen Schock.  

"Es gibt aber kein Beispiel dafür, dass Bio­similars hier problematischer sind als Originalsubstanzen", betont Professor Klaus ­Krüger vom Praxiszentrum St. Bonifatius in München. Lange Zeit überwog unter vielen Ärzten dennoch die Skepsis.

Umstellung unproblematisch

Weniger bei Neupatienten, die erstmals ein biologisches Medikament anwenden sollten: Sie sollten gleich mit einem Biosimilar einsteigen können. Aber einen Patienten von einem Original- auf ein Nachahmer-Präparat umzustellen – das erschien etlichen Medizinern zu gewagt. Doch allmählich scheint sich das Blatt zu wenden. Viele Studien dazu ergaben fast einstimmig: Diese Umstellung ist kein Problem.

"Eher haben manche Patienten Schwierigkeiten, wenn sich das Injektionssystem ändert", berichtet Professor Thomas Dörner, Rheumatologe und Immunologe an der Charité in Berlin. Denn viele biologische Arzneimittel muss man sich mit Fertigspritze oder Pen selbst injizieren. Betroffene sollten in jedem Fall gründlich aufgeklärt werden, damit der Wechsel klappt. Und in der ersten Zeit engmaschig überwacht werden, fordert die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft.

Prüfung bei gleicher Wirkung

Uneinigkeit unter Experten herrschte lange auch über die sogenannte Extra­­polation. Gemeint ist: Hat sich ein Biosimilar für einen Anwendungsbereich dem Original gegenüber als gleichwertig erwiesen, dann müsse es für andere Bereiche nicht separat geprüft werden. Wenn es also beispielsweise bei einer Rheumaform hilft wie das Original, dann dürfe es automatisch auch bei anderen rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden.

Doch die EMA setzt hier Grenzen. "Ist der Wirkungsmechanismus derselbe, dann ist eine Extrapolation unproblematisch", erklärt Martina Weise. Weicht er bei einer anderen Anwendung ab, verlangt die EMA weitere Daten. So hat die Extrapolation den Patienten auch noch nirgends Probleme bereitet. "Die positive Realität hat hier die Bedenken überholt", berichtet Dörner.

Kein automatischer Austausch

Eines allerdings lehnt der Mediziner derzeit noch ab, ebenso wie ärztliche Organisationen und die Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände: dass Apotheken ärztlich verschriebene Originalsubstanzen automatisch gegen Bio­similars austauschen.

"Es gibt noch eine Restunsicherheit", so Dörner, "deshalb wollen wir in der Anfangszeit schon wissen, was unser Patient bekommen hat, sollte es doch einmal zu einer schweren Nebenwirkung kommen." Wird das Präparat in der Apotheke ausgetauscht, lässt sich dies schwer nachverfolgen.

Einem Gesetzentwurf zur Arzneimittelsicherheit, in dem die Austauschbarkeit für bestimmte Präparate vorgesehen war, hat das Gesundheitsministerium nun ein dreijähriges Stillhalteabkommen vorangestellt. Dann wird erneut beraten. Schon jetzt steht allerdings fest: Biosimilars sind vom deutschen Arzneimittelmarkt nicht mehr wegzudenken.