{{suggest}}


Forschung: Metastasen verhindern

Hat ein Tumor bereits Tochtergeschwulste gebildet, ist eine Heilung oft nicht möglich. Forscher suchen nach Wegen, um das Streuen zu verhindern

von Sonja Gibis, 30.09.2019
Infografik Blutkreislauf Krebszellen

Bevorzugte Organe: Hautkrebs bildet oft Metastasen in Leber und Lunge


Eine Krebsdiagnose ist heute oft kein Todesurteil mehr. Doch gibt es eine Nachricht, die trotz aller Fortschritte kaum etwas von ­ihrem Schrecken verloren hat: Der Krebs hat Metastasen gebildet, also weitere Tumore in anderen Organen. Neun von zehn Patienten sterben heute nicht am Primärtumor, wie ­Experten die ursprüngliche Krebsgeschwulst nennen, sondern an dessen Absiedelungen. Selbst wenn sich bei der Diagnose noch keine solchen erkennen lassen, sind die Patienten nicht sicher. Die Sorge, dass der Krebs zurückkehrt, hängt viele Jahre lang wie ein Damoklesschwert über ihnen.

Wege der Krebszellen

Obwohl Krebs oft erst durch seine Tochtergeschwulste zur unheilbaren Erkrankung wird, steht die Forschung hier noch am Anfang. "Die Unter­­suchungen haben sich in den vergangenen Jahrzehnten auf den Primär­tumor konzentriert", bestätigt Professor Andreas Fischer vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg. Mit großen Erfolgen.

90 Prozent der Patienten, die an Krebs sterben, kommen nicht wegen eines Primärtumors ums Leben, sondern wegen Metastasen

Seit einigen Jahren nehmen Forscher nun die nächsten großen Fragen in den Blick: Was bringt Krebszellen dazu, im Körper auf Reisen zu gehen? Wie gelingt es ihnen, in der fremden Umgebung entfernter Organe zu wachsen?

Generell bewegen sich Krebszellen auf zwei Wegen durch den Körper: über das Blut und die Lymphbahnen. Um in entlegene Organe zu kommen, müssen sie einige Hürden überwinden. Bereits sich aus dem Zellverband des Tumors zu lösen erfordert spezielle Fähigkeiten. Um ins Blut zu gelangen, müssen sie Gewebe durchdringen, dann in einer feindlichen Umgebung, wo es von Immunzellen wimmelt, überleben und sich schließlich an ein fremdes Organ anpassen. Für gesunde Zellen unmöglich. Aber auch mehr als 99,9 Prozent der wandernden Krebszellen sterben, selbst bei hochaggressiven Tumoren.

Durch den Körper treibende Tumor-Cluster

"Metastasierung ist ein extrem ineffizienter Prozess", sagt Fischer. Wie es dennoch einzelnen Zellen gelingt zu überleben, das wollen Forscher weltweit herausfinden. Auf die Spur gekommen sind Wissenschaftler bereits einer Ursache, die Krebszellen beweglich werden lässt. "Mobilität ist in der Natur des Menschen das Primäre", erklärt Professor Klaus Pantel, Leiter des Instituts für Tumorbiologie am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf.

Über das Blut in ferne Organe

Zu einer tödlichen Erkrankung wird Krebs erst, wenn er Absiedelungen in entfernten Organen bildet. So wird schwarzer Hautkrebs (malignes Melanom) in der Regel erst bedrohlich, wenn er streut. Das geschieht bei dieser Krebsart oft bereits sehr früh

Wenn sich ein Embryo entwickelt, wandern die Zellen anfangs noch durch den Körper. Am Zielort verwandeln sie sich in unterschiedliche Zelltypen und bilden so die Organe. Später unterdrücken genetische Programme die ursprüngliche Bewegungsfreude. Krebszellen gelingt es, diese wieder abzuschalten. Vor allem wenn der Sauerstoff knapp wird, entwickeln sie sich zu einer Art Stammzelle zurück und werden mobil.

Am Uniklinikum Basel arbeitet Professor Nicola Aceto mit seinem Team daran, diese Erkenntnis therapeutisch zu nützen. Hat ein Tumor zu streuen begonnen, finden sich im Blut nicht nur einzelne Krebszellen, sondern auch kleine Zellklumpen, sogenannte Tumor-Cluster, die dann durch den Körper treiben. Unter­suchungen weisen darauf hin, dass diese besonders gefährlich sind. "Vor allem bei Brustkrebs spielen sie offenbar eine große Rolle", sagt Aceto.

Herzmittel gegen Metastasen?

Mit seinem Team testete er fast 2500 bereits zugelassene Wirkstoffe. Einigen Mitteln, die bislang bei Herz­erkrankungen eingesetzt werden, gelang es, die gefährlichen Cluster zu zersprengen. Dabei verloren die Zellen ihre Stammzell-Eigenschaften. In Laborversuchen konnte so die Bildung von Metastasen deutlich verringert werden. Als nächsten Schritt wollen die Forscher in klinischen Studien testen, für welche Patientinnen die Mittel infrage kommen.

Prof. Dr. Christoph Klein

Mobil werden Krebszellen nicht erst in einem späten Erkrankungsstadium. "Bei einer Dicke von einem halben Millimeter hat zum Beispiel die Hälfte der Melanome, die fähig sind, Metastasen zu bilden, bereits gestreut", sagt Professor Christoph Klein, Inhaber des Lehrstuhls für Experimentelle Medizin und Therapieverfahren an der Universität Regensburg. Auch bei Brustkrebs finden sich schon extrem früh Krebszellen im Knochenmark.

Ohne Streuung keine Metastasen. Doch bedeutet es nicht, dass alle Zellen zu wachsen beginnen. Je größer der Tumor, desto wahrscheinlicher ist es, dass in der Folge Metastasen auftreten – diese Erkenntnis gilt noch immer. Doch warum?

Metastatische Nischen in den Organen

"Für den Körper stellt die Geschwulst etwas wie eine nie heilende Wunde dar", beschreibt Fischer. Diese hat Wirkungen auf den ganzen Organismus. "Der Tumor bereitet sozu­sagen das Beet für die Metastasen vor." So sendet er Stoffe aus, die das Immunsystem hemmen oder das Wachstum neuer Gefäße ankurbeln. Auch kleine Zellbläschen mit Prote­inen, DNA-Bruchstücken und anderen Stoffen aus dem Tumor, Exosomen genannt, reisen durch den Körper.

Organe wie Leber, Lunge und Knochenmark, die diese am besten aufnehmen, sind ebenfalls ein bevorzugter Ort von Metastasen. In den Organen bilden sich sogenannte metastatische Nischen, die von dem Primärtumor auf die Besiedelung mit Tumorzellen vorbereitet werden. Diesen gelingt es zudem, angrenzendes, gesundes Gewebe so zu verändern, dass es das Wachstum von Tochtergeschwulsten unterstützt.

"Metastasenbildung ist unglaublich komplex", sagt Krebs­forscher Klein. Neue Technologien machen es möglich, nicht nur die einzelne Zelle, sondern das ganze System zu verstehen. "Hier sehe ich Chancen für ein ganz anderes Verständnis von Medizin."

Neue Ansätze in der Krebstherapie

Das bessere Verständnis führt Forscher zu neuen Angriffspunkten: Ein Erfolg versprechender Ansatz kommt von spanischen Wissenschaftlern des Barcelona Institute of Science and Technology. Sie entdeckten einen bestimmten Fettsäure-Rezeptor, der auf manchen besonders aggressiven Tumorzellen in hoher Zahl vorkommt. Blockierten sie diesen mit Antikörpern, bildete der Krebs deutlich seltener Tochtergeschwulste, wie die Forscher in Nature berichten.

Interessant sein könnten solche Ansätze für eine Situation, in der sich viele Krebspatienten befinden: Der Tumor wurde früh erkannt und vollständig entfernt. Es sind keine Metastasen zu erkennen. Dennoch besteht das Risiko eines Rückfalls. Denn in verschiedenen Organen befinden sich höchstwahrscheinlich bereits vereinzelte Krebszellen.

Um diese zu vernichten, erhalten Patienten heute teils eine Chemotherapie. Die meisten eingesetzten Gifte wirken, indem sie in den Vermehrungszyklus der Zelle eingreifen. Doch viele gestreute Krebszellen teilen sich anfangs nicht oder nur zögerlich. Auch andere Medikamente, die auf Metastasen wirken, haben daher laut Klein oft keinen Effekt.

"Hier klafft eine große Lücke", sagt der Forscher. Mit seinem Team entwickelt er Modelle für Wirkstofftests, um die Besiedelung fremder Organe gezielter zu verhindern. "Die Hoffnung, Medikamente zu finden, die besser wirken und vielleicht nur halb so toxisch sind, ist durchaus realistisch", sagt Klein.

Krebszellen einschläfern

Neue Chancen könnten sich auch aus einem besseren Verständnis der ruhenden Tumorzellen ergeben. Viele der wandernden Zellen fallen nach der Streuung in eine Art Schlaf.

Die Erforschung dieser Schläfer­zellen ist eines der Spezialgebiete von Professor Klaus Pantel. "Hier liegt großes therapeutisches Potenzial", sagt er. Offenbar gelingt es dem Körper teils jahrelang, die ruhenden Zellen unter Kontrolle zu halten. Bis sie irgendwann wieder aktiv werden. Dass dies der Fall ist, lässt sich mit­hilfe von Bluttests, die Pantels Team entwickelt hat, bereits messen.

Die Forscher arbeiten an einer Methode, die erwachten Zellen rechtzeitig zu behandeln, bevor die Metastasen gewachsen sind. "Wir sehen diese erst, wenn Milliarden Zellen vorhanden sind", sagt er. Dann ist Heilung meist unmöglich.

Mit Registern dem Krebs auf der Spur

Ein anderes Ziel wäre, die Zellen ruhig zu stellen. Doch dazu müsste man wissen, was sie aufweckt. "Hier tappt die Forschung noch völlig im Dunkeln", sagt Pantel. Der Krebsexperte ist dabei, die Suche zu intensivieren. Er steht bereits in Kontakt mit großen epidemiologischen Zentren.

Der Plan: anhand großer Krebsregister nach Ereignissen im Leben von Krebspatienten zu suchen, die darüber Aufschluss geben könnten, was den Krebs aufweckt – und so vielleicht Mittel zu entwickeln, die ihn ein Leben lang schlafen lassen.